Após o terror desencadeado no Lago Vitória em Piranha 3D, as pré-históricas piranhas sedentas de sangue estão de volta. Desta vez, ninguém está a salvo deste peixe carnívoro, que se vão deliciar a afundar os seus afiados dentes nos visitantes da grande atração do verão, o parque aquático Big Wet. Chistopher Lloyd "Regresso ao Futuro" reedita o seu papel como o excêntrico especialista de piranhas, assim como o sobrevivente das anteriores, Paul Scheer "A Liga", e um Ving Rhames "Pulp Fiction" parcialmente mutilado, que regressam para delírio dos peixes.