O caso da jovem portuguesa remonta ao início da pandemia, tendo sido uma das primeiras doentes admitidas nos cuidados intensivos do Hospital de São João, no Porto.

A situação da adolescente de 17 anos despertou desde logo a atenção dos profissionais de saúde tendo em conta que apresentava uma forma grave da doença, apesar de ser uma jovem saudável, sem qualquer comorbidade. “De facto preocupou-nos bastante porque tinha uma TAC torácica com lesões muito exuberantes, com um atingimento muito marcado de ambos os pulmões – tinha uma pneumonia bilateral exuberante – e tinha uma ICC [insuficiência cardíaca congestiva] respiratória que foi rapidamente progredindo e nós decidimos, então, admiti-la nos cuidados intensivos”, recorda Margarida Tavares, infecciologista no Hospital de São João, em entrevista à RTP.

“Entretanto foi diagnosticada uma trombose venosa profunda num dos membros inferiores e simultaneamente um tromboembolismo pulmonar, que agora sabemos que é uma complicação frequente nos doentes com Covid-19”, acrescenta a especialista.

A jovem de 17 anos acabou por recuperar “muito bem” e, ao fim de nove dias internada, acabou por ter alta hospitalar, apesar de não ter sido dada como recuperada, uma vez que na altura eram ainda necessários dois testes negativos para isso, o que não veio a acontecer. A jovem foi, por isso, colocada em isolamento domiciliário.

Cerca de dois meses depois, a adolescente voltou a manifestar sintomas e a ser internada no hospital de origem. “Nós demos indicações de exames que poderiam ser feitos, nomeadamente para excluir outros vírus, outras causas. Nada foi detetado, ela não tinha qualquer outra infeção. Não foi encontrado nada de anormal”, explica Margarida Tavares.

“Fizemos-lhe uma avaliação serológica e ela de facto já tinha anticorpos nessa altura para o SARS-CoV-2”, afirma a infecciologista.

Desta vez os sintomas eram mais leves e a doente acabou por recuperar rapidamente. Duas hospitalizações depois e após 97 dias consecutivos a testar positivo à Covid-19, a jovem portuguesa, residente no Porto, acabou por ter alta hospitalar.

“Pelo facto de ela ter tido aquela recidiva de sintomas, embora fossem muito rápidos, ficamos muito alarmados com a situação e decidimos, juntamente com os colegas do I3S [Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, da Universidade do Porto], ver as amostras desta nossa doente”, conta Margarida Tavares.

Foi então que os investigadores se depararam com uma situação inédita: a certa altura, a jovem de 17 anos esteve infetada com duas estirpes do SARS-CoV-2 em simultâneo. “Fizemos a sequenciação das várias amostras que tínhamos e de facto verificamos logo na segunda sequenciação que não havia uma única estirpe. Verificou-se que ela tinha uma pequena quantidade de vírus naquela amostra com diferenças suficientemente grandes para serem uma outra linhagem do mesmo vírus”, explica Margarida Tavares. “Inicialmente esse vírus aparecia numa pequeníssima percentagem, mas depois da segunda recidiva de sintomas, essa segunda linhagem tornou-se totalmente dominante e nas amostras subsequentes foi a única estirpe que encontramos”, acrescenta a infecciologista.

Na altura, o caso da jovem portuguesa era único na literatura científica e o estudo dos investigadores do I3S, do qual fez parte a infecciologista Margarida Tavares, acabou por ser publicado na revista científica Microorganisms, em fevereiro. “Não tínhamos encontrado mais nenhum caso semelhante. Já se falava de reinfeções, mas aqui, embora tenhamos discutido essa possibilidade, aquilo que nos parecia único era a co-infeção por duas estirpes diferentes do vírus, que poderia justificar, eventualmente, a gravidade que esta situação teve numa jovem saudável, que não era nada habitual”, explica Margarida Tavares.

Desde então foram relatados mais casos no mundo, embora escassos, nomeadamente o de uma mulher de 90 anos, de nacionalidade belga, que esteve infetada com as variantes Alfa e Beta simultaneamente. No Brasil, um estudo publicado em fevereiro deste ano reporta também dois casos de doentes infetados por duas estirpes diferentes do vírus ao mesmo tempo.

Apesar disso, este continua ainda a ser um fenómeno raro e, por isso, ainda pouco estudado e ambíguo. Com a ajuda de Margarida Tavares, a RTP tentou desconstruir estes casos e responder a algumas dúvidas que se levantam.
Como classificar estes fenómenos?
Na origem destes casos de infeção simultânea com duas estirpes distintas do SARS-CoV-2 pode estar uma co-infeção, sobre-infeção ou uma reinfeção.

“Nós admitimos que há uma co-infeção quando há uma infeção simultânea por dois agentes. Podem ser co-infeções bacterianas, víricas ou co-infeções mistas, ou seja, infeções com um vírus e uma bactérica simultaneamente, por exemplo”, explica Margarida Tavares, acrescentando que existem situações de co-infeção com o vírus da gripe e outros vírus respiratórios, por exemplo, ou mesmo dois vírus respiratórios simultaneamente. “Há também muitos casos de co-infeção relacionados com o VIH”, afirma.

A sobre-infeção é muito mais frequente no campo clínico. “Acontece quando um doente tem uma infeção e há um agravamento do estado de saúde que vimos a constatar que foi por uma sobre-infeção, porque adquiriu um novo agente a seguir a já ter uma infeção”, explica a infeciologista. “Ou seja, enquanto uma infeção ainda existe, surge uma outra infeção”, esclarece.

No caso da jovem portuguesa chegou a ser colocada a hipótese de sobre-infeção, uma vez que na primeira amostra sequenciada apenas foi encontrada a linhagem 20A e só depois na segunda amostra, que tem oito dias de diferença em relação à primeira, surgem pela primeira vez duas linhagens diferentes. “Portanto até poderia ter havido, de facto, a tal sobre-infeção”, admite a infecciologista.

A reinfeção é um caso diferente. “Trata-se de uma pessoa que teve uma infeção com um vírus, resolveu essa infeção e depois adquire novamente uma infeção”, explica Margarida Tavares. “Normalmente, quando falamos em reinfeção estamos a falar do mesmo vírus, enquanto os casos de co-infeção e sobre-infeção podem acontecer por outros agentes distintos, como uma bactéria ou um vírus”, acrescenta.

O primeiro caso confirmado em Portugal de reinfeção por Covid-19 é o de uma mulher de 48 anos, residente na Grande Lisboa, que esteve infetada em julho e novamente em novembro de 2020.

“Existem muitos casos divulgados pelo mundo, embora continuemos a achar que é uma ocorrência rara na Covid-19, porque as pessoas desenvolvem anticorpos que têm proteção cruzada para estas pequenas diferenças entre as variantes do vírus”, sublinha a infecciologista do Hospital de São João.
Os anticorpos podem, no entanto, não ser eficazes contra as variantes mais transmissíveis que têm surgido e conduzir a um aumento dos casos de sobre-infeção e reinfeção?
“Até ao momento, de uma forma genérica, os anticorpos que produzimos para estes diferentes vírus com os quais muitas pessoas já foram expostas têm-se mantido eficazes contra estas variantes que existem. Mas isso é perfeitamente admissível”, afirma a infecciologista. “Cada vez que o vírus vai mudando e se vai tornando cada vez mais diferente, é possível que os anticorpos produzidos para um vírus anterior possam, de facto, não ser eficazes para estas novas estirpes”, explica.

A infeciologista prevê que em breve teremos estirpes “suficientemente diferentes para os quais a imunidade possa, de facto, não ser tão robusta”.

“Também existem pessoas que nunca produziram anticorpos e não têm essa capacidade, outras produzem-nos mas perdem-nos rapidamente e existem outras, que são a maioria, que preservam essa imunidade durante longos períodos”, afirma Margarida Tavares.
E no caso das vacinas? Estas podem também não ser eficazes contra certas variantes e, por sua vez, não impedir o desenvolvimento de doença grave em casos como estes de infeção dupla ou mesmo de reinfeção?
“Ninguém sabe muito bem o efeito que a vacinação pode ter nestes casos. Nós colocamos a hipótese de a infeção simultânea poder ser um fator de gravidade, mas ninguém pode ainda informá-lo com certeza”, explica a infecciologista.

Margarida Tavares ressalva que até ao momento, as vacinas existentes têm-se mostrado, na generalidade, eficazes quando há uma vacinação completa. Mas lembra que para a variante Beta, por exemplo, a vacina da AstraZeneca mostrou-se pouco eficaz.

“Para já, na generalidade, quer a imunidade natural (provocada pela doença), quer a vacinal (provocada pela vacina) têm-se mostrado eficazes [contra as novas variantes]. Mas é de se prever que nas situações de reinfeção, ou de co-infeção, possa surgir escape à vacina no futuro”, explica Margarida Tavares. “E toda a gente está ciente – inclusivamente as produtoras de vacinas estão preparadas – que provavelmente será preciso produzir vacinas com a ‘informação’ de um novo vírus”, ou seja, com a informação genética das novas variantes de preocupação, tal como acontece com a gripe, que é um vírus com uma taxa de mutação natural intrínseca muito maior à do SARS-CoV-2.

Tal como explica a infecciologista, a gripe “é um vírus que sofre muitas mutações de um ano para o outro, por isso é que temos de tomar uma vacina todos os anos para a gripe, porque a vacina de um ano já não é suficientemente eficaz para o vírus que circula no ano seguinte”.
Como se dão os casos de co-infeção? Tem de existir contacto com pessoas que tenham essas diferentes estirpes ou o vírus pode simplesmente evoluir para uma nova estirpe já após o contágio?
"Esta é a questão para a qual ninguém sabe a resposta", diz a especialista do Hospital de São João. “Nós sabemos, e há vários estudos publicados de doentes imunodeprimidos que não conseguem, de facto, resolver a infeção. Se o indivíduo não consegue debelar o vírus e este continua a replicar-se durante um longo período de tempo, o vírus poderá mudar”, explica Margarida Tavares. “Aliás, esta é uma hipótese para a produção rápida de novas variantes. A partir de uma pessoa que tenha o vírus durante muito tempo no seu organismo, podem surgir mutações e dar origem a vírus totalmente diferentes que nos permitam dizer que são uma nova linhagem”, acrescenta.

No entanto, apesar de admitir que o vírus pode evoluir para uma nova linhagem já após a infeção, a infeciologista supõe que, “se ele mudasse, ele passaria a dominar dentro do mesmo organismo”.

Margarida Tavares considera, assim, possível a evolução do vírus dentro do próprio organismo, mas não a classifica como a mais plausível. “Em princípio, uma segunda infeção com vírus diferentes deverá ser adquirida do exterior. Ou seja, em contacto com duas pessoas ou simultaneamente exposta a duas estirpes diferentes que, por qualquer razão, conseguem persistir as duas durante algum tempo”, esclarece.
As duas estirpes conseguem coexistir até ao final da infeção?
Tudo indica que não. Nestes casos de co-infeção há, de facto, uma altura em que os pacientes se encontram infetados com duas estirpes do vírus em simultâneo, mas depois uma delas acabará por predominar, daí estes casos serem raros e de difícil deteção.

Ou seja, “é possível admitir que podemos encontrar vírus diferentes numa pessoa que está infetada. Mas em princípio, e aquilo que se admite, é que a mutação que confira vantagem torna-se dominante rapidamente nessa pessoa”, explica Margarida Tavares. “Portanto, é pouco provável encontrar dois vírus diferentes e por isso mesmo é que não é tão provável encontrar estes casos de co-infeção”, explica ainda a infeciologista.
Os casos de infeção com duas variantes ao mesmo tempo estão associados a um agravamento do estado de saúde?
“Sim, podemos admitir que sim”, afirma a infecciologista, sugerindo que no caso da jovem portuguesa a co-infeção pode ter estado na origem do desenvolvimento de doença grave, levando à necessidade de internamento. No caso da idosa belga infetada com as variantes Alfa e Beta ao mesmo tempo, uma das consequências que alarmou os cientistas que estudaram o caso foi a rápida deterioração do seu estado de saúde. A mulher de 90 anos acabou por morrer cinco dias após ter testado positivo à Covid-19.

No entanto, a resposta a esta questão não é assim tão linear. “Nós admitimos que a rapidez e a gravidade da doença possam obviamente ter a ver com a co-infeção, mas pode não ser assim”, admite Margarida Tavares. Nos dois casos identificados no Brasil, nenhum dos pacientes necessitou de ser hospitalizado e tiveram apenas sintomas leves.

“Nós não sabemos. Ninguém responde propriamente a esta pergunta porque aquilo que eu penso que é geralmente mais admitido é que há normalmente um predomínio de um vírus, ou seja, os vírus competem de algum modo e, portanto, haverá uma predominância de um dos vírus. E o outro está lá, mas pode não estar a fazer nada”, explica.

Margarida Tavares admite a possibilidade de um dos vírus estar de facto a causar a infeção e o outro estar presente na mesma amostra “só porque a pessoa o respirou e ele ficou lá numa quantidade suficiente para ser detetado, mas até nem está a causar nada de especial”. Um desses vírus pode ser apenas um "colonizante", diz a infeciologista. “Pode estar ali, mas não estar a causar nenhum tipo de dano”, conclui.
Os casos de infeção com duas variantes em simultâneo podem estar a ser subestimados?
A bióloga molecular Anne Vankeerberghen, que liderou a investigação sobre o caso da idosa belga infetada com duas variantes em simultâneo, considera que os casos de co-infeção são um “fenómeno subestimado”, na medida em que as sequenciações genéticas – a única forma de detetar as diferentes estirpes de vírus numa amostra – são limitadas.

Margarida Tavares admite que nem todos os casos de co-infeção estejam a ser detetados, mas sublinha que “não há nenhuma razão para o dizer com toda a sinceridade”.

“Uma coisa é verdade: como nós não fazemos a sequenciação do genoma por rotina, obviamente que é uma coisa que pode acontecer, não só neste vírus como noutros”, explica a infecciologista.

“O que interessa saber é a sua importância, se é um fenómeno relevante e o que podemos fazer com ele e contra ele”, remata, sublinhando que são necessários mais estudos.
Após a investigação do caso da adolescente, tiveram conhecimento de mais casos semelhantes em Portugal?
“Não temos encontrado outros casos”, responde Margarida Tavares. “Tivemos algumas situações que nos chamaram a atenção, como a persistência de positividade, nomeadamente com cargas víricas elevadas, em doentes imunodeprimidos e temos seguido alguns casos. Mas não voltamos a encontrar casos semelhantes ao da jovem portuguesa”, acrescenta.

Para além de serem casos raros, a infecciologista volta a admitir que também não são feitas muitas sequenciações de genomas, o que pode contribuir para o desconhecimento de mais casos de infeção com duas variantes em simultâneo. “O INSA [Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge] começou, entretanto, a fazer mais sequenciações. São técnicas dispendiosas e, portanto, nós não temos repetido aqui assim tantas sequenciações quanto isso”, explica a especialista.