Mundo
Novas células imunitárias "inteligentes" vencem tumores sólidos em ratinhos
Células imunitárias T reprogramadas para identificar e matar tumores fizeram diminuir cancros do cérebro, dos ovários e da pele, anteriormente deixados incólumes por outras células imunitárias, tanto normais T como CAR T.
As CAR T são células T do sistema imunitário geneticamente modificadas, de forma a produzirem um recetor capaz de localizar um antigénio específico na superfície de um cancro. A sigla corresponde à designação em inglês para 'recetor antigénio quimérico' (chimeric antigen receptor). As primeiras terapias com CAR T foram autorizadas sob duas formas nos Estados Unidos da América em 2017 e mostraram ser capazes de curar algumas pessoas.
Apesar da eficácia demonstrada contra leucemias e outros cancros do sangue, o efeito das primeiras CAR T provou ser limitado – ao não agirem contra tumores sólidos - e até perigoso – por poderem atacar células não cancerígenas possuidoras da mesma proteína alvo na superfície, com efeitos colaterais tóxicos e por vezes fatais.
Um novo circuito
Em vez de levar a um ataque instantâneo e dirigido, como anteriormente, estes recetores synNotch-CAR T ativam qualquer gene ou genes requeridos ao reconhecerem um antigénio alvo.
Crucialmente, a ação das novas CAR T limitou-se ao tumor e respetiva área envolvente onde ambos os alvos estavam presentes. Quando abandonaram o tumor, os genes ativados desligaram-se, uma vez que o recetor synNotch deixou de encontrar o primeiro antigénio.
Em ratinhos, a terapia provou ser eficaz contra tumores sólidos e limitada quanto aos danos infligidos a células saudáveis, ultrapassando os dois problemas dos tratamentos com células CAR T convencionais. Conseguiu não só reduzir os glioblastomas como prevenir o seu ressurgimento.
“Concluindo, ao usar circuitos que integram o reconhecimento de múltiplos imperfeitos mas complementares antigénios, conseguimos melhorar a especificidade, a abrangência e a persistência das células T orientadas contra os glioblastomas, providenciando uma estratégia de reconhecimento genérico aplicável a outros tumores sólidos”, referem as conclusões da investigação.
Horizonte amplo
A equipa já está a preparar as terapias usadas em ratinhos para testes em seres humanos, o que poderá ter lugar dentro de um ou dois anos.
Esses testes vão implicar a recolha das células imunitárias de um paciente para modificá-las geneticamente antes de as reintroduzir no corpo. A longo prazo, os investigadores admitiram serem possíveis terapias à base de células padronizadas, o que iria reduzir os custos de forma significativa. Outra vantagem destas novas CAR-T provou ser o tempo de vida. As convencionais parecem ficar exaustas em pouco tempo e morrem, mas as CAR-T mais inteligentes persistem mais tempo no corpo, um pormenor importante para evitar reaparecimentos tumorais, explicou Roybal.
“Estamos a resolver uma série de obstáculos quanto a tumores sólidos”, afirmou Roybal. “Ainda nos falta muito, há muito trabalho a fazer, mas demos passos significativos”.
Apesar da eficácia demonstrada contra leucemias e outros cancros do sangue, o efeito das primeiras CAR T provou ser limitado – ao não agirem contra tumores sólidos - e até perigoso – por poderem atacar células não cancerígenas possuidoras da mesma proteína alvo na superfície, com efeitos colaterais tóxicos e por vezes fatais.
Investigadores da Universidade da Califórnia em São Francisco, EUA, conseguiram agora afinar o tipo de recetores das CAR T e o seu processo de ataque, tornando-as mais seguras e abrangentes.
“Conseguimos controlar melhor o que faz a célula ao chegar à zona doente”, explicou Kole Roybal, que dirigiu as pesquisas. “Podemos realmente programá-las, para funções muito específicas”.
Uma das razões que explicam porque as CAR T convencionais são ineficazes
contra tumores sólidos é que nem todas as células tumorais expressam a
mesma e única proteína, explicou Roybal. Esta heterogeneidade permite
que células tumorais escapem à terapia CAR específica.
Por outro lado, a maioria dos tumores expressam as mesmas proteínas das células saudáveis, o que dificulta a sua identificação.
Era necessária uma estratégia dupla, para responder tanto à falta de
antigénios específicos de tumores como à heterogeneidade celular destes.
A equipa da Universidade da Califórnia desenvolveu então um novo tipo de células CAR T, eficazes contra múltiplas combinações de antigénios.
Equiparam-nas para isso com um recetor synthetic notch (synNotch), que ativa uma resposta CAR específica, num circuito liga-desliga.
Em vez de levar a um ataque instantâneo e dirigido, como anteriormente, estes recetores synNotch-CAR T ativam qualquer gene ou genes requeridos ao reconhecerem um antigénio alvo.
Nos testes, a equipa de Roybal escolheu um antigénio específico de algumas células de tumores cerebrais conhecidos como glioblastomas. Ao contactar com ele, o novo recetor ativou o gene do recetor-padrão CAR T, desenvolvido para localizar proteínas comuns a múltiplas células, tanto tumorais como saudáveis.
A identificação específica desencandeou assim um ataque múltiplo.
Crucialmente, a ação das novas CAR T limitou-se ao tumor e respetiva área envolvente onde ambos os alvos estavam presentes. Quando abandonaram o tumor, os genes ativados desligaram-se, uma vez que o recetor synNotch deixou de encontrar o primeiro antigénio.
Em ratinhos, a terapia provou ser eficaz contra tumores sólidos e limitada quanto aos danos infligidos a células saudáveis, ultrapassando os dois problemas dos tratamentos com células CAR T convencionais. Conseguiu não só reduzir os glioblastomas como prevenir o seu ressurgimento.
Os resultados foram similares em estudos separados para cancros do ovário e em mesoteliomas, causados na sua maioria por amianto.
“Concluindo, ao usar circuitos que integram o reconhecimento de múltiplos imperfeitos mas complementares antigénios, conseguimos melhorar a especificidade, a abrangência e a persistência das células T orientadas contra os glioblastomas, providenciando uma estratégia de reconhecimento genérico aplicável a outros tumores sólidos”, referem as conclusões da investigação.
Horizonte amplo
A equipa já está a preparar as terapias usadas em ratinhos para testes em seres humanos, o que poderá ter lugar dentro de um ou dois anos.
Esses testes vão implicar a recolha das células imunitárias de um paciente para modificá-las geneticamente antes de as reintroduzir no corpo. A longo prazo, os investigadores admitiram serem possíveis terapias à base de células padronizadas, o que iria reduzir os custos de forma significativa. Outra vantagem destas novas CAR-T provou ser o tempo de vida. As convencionais parecem ficar exaustas em pouco tempo e morrem, mas as CAR-T mais inteligentes persistem mais tempo no corpo, um pormenor importante para evitar reaparecimentos tumorais, explicou Roybal.
“Estamos a resolver uma série de obstáculos quanto a tumores sólidos”, afirmou Roybal. “Ainda nos falta muito, há muito trabalho a fazer, mas demos passos significativos”.
Por exemplo, os tumores libertam muitas vezes supressores de respostas imunitárias.
A equipa de Roybal pretende desenvolver células CAR-T inteligentes capazes de contornar essa tática e estimular uma resposta imunitária mais abrangente contra tumores.
Artigos Relacionados
