Já imaginou acordar um dia com amnésia, sem saber quem são as pessoas à sua volta e até mesmo sem saber quem você é?
"Samantha Who?" conta a história de Samantha Newly, uma mulher que acorda de um coma sem saber absolutamente nada sobre si. Aos poucos, ela vai sabendo factos sobre a sua vida, conhecendo as pessoas que a rodeiam e vendo que as suas atitudes não eram, sobretudo, honrosas. Samantha vê a oportunidade de mudar e de se tornar uma pessoa melhor, porém, a sua antiga personalidade algumas vezes sobrepõe-se e atrapalhar a sua boa índole.
Os primeiros factos que ela descobre sobre si são que tem um namorado, um amante e uma antiga rixa com a sua mãe, da qual, obviamente, não se lembra do motivo.
Tudo isso lhe é mostrado pela sua melhor amiga, Andrea Belladonna (Jennifer Esposito), que quer de todas as formas trazer à realidade a personalidade tóxica da sua antiga amiga.